[00329085]以人FKBP51蛋白为靶点的先导化合物及筛选方法与应用
联系人：张奕
所在地：甘肃兰州市
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技术详细介绍
技术领域
本发明属于生化制药技术领域，具体地涉及一种以人FKBP51蛋白为靶点的具有抗前列腺癌活性的先导化合物及筛选方法和在制备抗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用。
背景技术
雄激素受体（androgen receptor，AR）被认为在前列腺癌的发生、发展和转移中起到关键作用。因此，雄激素撤除疗法（androgen deprivation therapy）成为治疗晚期前列腺癌的最常用和有效的方法。但是在治疗的两到三年内，大部分晚期前列腺癌就会发展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。对于CRPC目前缺乏有效治疗手段，成为前列腺癌治疗中最为棘手的问题。在雄激素撤除环境下，AR的再激活存在多种途径，主要包括病灶部位雄激素的合成、AR的基因突变、倍增和可变剪切以及AR共调节因子的信号转导异常等。Chang等人研究发现在CRPC中二氢睾酮的合成可以不依赖的睾酮，而以肾上腺雄甾酮作为前体。约有25%的CRPC存在AR基因的倍增导致的表达上 调，使其对低浓度的雄激素敏感。而AR的突变往往会导致其配体结合区域（ligand binding domain，LBD）与抗雄激素结合能力下降，甚至使抗雄激素由拮抗作用转为激动作用（如AR的F876L突变体）。同时，AR的可变剪切通常可导致其表达产物缺乏LBD区域，但仍具有转录活性而激活下游靶基因。此外，AR的共调节因子如SRC-1和SRC-2等都可使AR与雄激素的结合能力增强或使其转录活性不依赖于雄激素。因此，如何抑制或阻断AR在雄激素撤除环境下的激活成为治疗 CRPC的关键。
本发明属于生化制药技术领域，具体地涉及一种以人FKBP51蛋白为靶点的具有抗前列腺癌活性的先导化合物及筛选方法和在制备抗去势抵抗性前列腺癌药物中的应用。
背景技术
雄激素受体（androgen receptor，AR）被认为在前列腺癌的发生、发展和转移中起到关键作用。因此，雄激素撤除疗法（androgen deprivation therapy）成为治疗晚期前列腺癌的最常用和有效的方法。但是在治疗的两到三年内，大部分晚期前列腺癌就会发展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。对于CRPC目前缺乏有效治疗手段，成为前列腺癌治疗中最为棘手的问题。在雄激素撤除环境下，AR的再激活存在多种途径，主要包括病灶部位雄激素的合成、AR的基因突变、倍增和可变剪切以及AR共调节因子的信号转导异常等。Chang等人研究发现在CRPC中二氢睾酮的合成可以不依赖的睾酮，而以肾上腺雄甾酮作为前体。约有25%的CRPC存在AR基因的倍增导致的表达上 调，使其对低浓度的雄激素敏感。而AR的突变往往会导致其配体结合区域（ligand binding domain，LBD）与抗雄激素结合能力下降，甚至使抗雄激素由拮抗作用转为激动作用（如AR的F876L突变体）。同时，AR的可变剪切通常可导致其表达产物缺乏LBD区域，但仍具有转录活性而激活下游靶基因。此外，AR的共调节因子如SRC-1和SRC-2等都可使AR与雄激素的结合能力增强或使其转录活性不依赖于雄激素。因此，如何抑制或阻断AR在雄激素撤除环境下的激活成为治疗 CRPC的关键。