[00329256]一种具有多靶点的抗菌多肽偶联物及其二聚物的合成和应用
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技术详细介绍
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种具有多靶点的抗菌多肽偶联物；本发明同时还涉及该抗菌肽在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
在人类发展的长河中，细菌感染曾经夺去无数人的生命。自从青霉素问世以来，大量的抗菌药物不断涌现，在细菌感染疾病的治疗中发挥了极大的作用。但是由于抗菌药物的不合理应用，导致细菌耐药频繁发生，甚至耐药倾向性产生的速度远远超出抗菌药物的研发速度。细菌耐药性已经成为全球严重的公共卫生问题。特别是“超级细菌''的出现，使人类面临无药可用的窘境。因此除了规范抗菌药物的使用外，迫切需要开发具有新作用机制并且不受传统耐药机制影响的抗菌药物。
吖啶分子是一个多芳香环化合物，其能够通过插入到DNA中而诱导细胞死亡。目前，已经有多种吖啶类似物被合成，并用于抗细菌、抗疟疾甚至是抗肿瘤研究［Acta poloniae pharmaceutica， 2012；69：3］。早在1912年，Ehrlich和Benda就把吖啶分子运用于抗菌领域。而在1917年，基于吖啶分子的抗菌药物便成功地上到临床研究［Journal of Antimicrobial Chemotherapy， 2001；47：1］。但是，此后由于青霉素的兴起，占据了抗菌药的主要市场，吖啶类药物就逐渐的离开了人们的视线。但是近些年，由于耐药性细菌的广泛发生，吖啶类药物又引起了人们的广泛关注［The Open Medicinal Chemistry Journal， 2011；5：11］。
核定位序列（NLS，PKKKRKV）是一段有7个氨基酸残基组成的多肽片段，NLS作为病毒SV40的T抗原的一个片段，因其具有转运细胞外活性物质进入细胞核的能力而为人们所熟知［Advanced Drug Delivery Reviews，2007；59：698］。研究发现，尽管作用机制不清楚，但是NLS对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都表现出一定的抑制作用。
迄今发现的抗生素基本上都是通过单一作用机制抑杀细菌，这就很容易导致细菌对这类药物产生耐药性。因此发展具有多靶点的抗生素药物对于治疗耐药细菌感染具有重要意义。
本发明属于药物化学领域，涉及一种具有多靶点的抗菌多肽偶联物；本发明同时还涉及该抗菌肽在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
在人类发展的长河中，细菌感染曾经夺去无数人的生命。自从青霉素问世以来，大量的抗菌药物不断涌现，在细菌感染疾病的治疗中发挥了极大的作用。但是由于抗菌药物的不合理应用，导致细菌耐药频繁发生，甚至耐药倾向性产生的速度远远超出抗菌药物的研发速度。细菌耐药性已经成为全球严重的公共卫生问题。特别是“超级细菌''的出现，使人类面临无药可用的窘境。因此除了规范抗菌药物的使用外，迫切需要开发具有新作用机制并且不受传统耐药机制影响的抗菌药物。
吖啶分子是一个多芳香环化合物，其能够通过插入到DNA中而诱导细胞死亡。目前，已经有多种吖啶类似物被合成，并用于抗细菌、抗疟疾甚至是抗肿瘤研究［Acta poloniae pharmaceutica， 2012；69：3］。早在1912年，Ehrlich和Benda就把吖啶分子运用于抗菌领域。而在1917年，基于吖啶分子的抗菌药物便成功地上到临床研究［Journal of Antimicrobial Chemotherapy， 2001；47：1］。但是，此后由于青霉素的兴起，占据了抗菌药的主要市场，吖啶类药物就逐渐的离开了人们的视线。但是近些年，由于耐药性细菌的广泛发生，吖啶类药物又引起了人们的广泛关注［The Open Medicinal Chemistry Journal， 2011；5：11］。
核定位序列（NLS，PKKKRKV）是一段有7个氨基酸残基组成的多肽片段，NLS作为病毒SV40的T抗原的一个片段，因其具有转运细胞外活性物质进入细胞核的能力而为人们所熟知［Advanced Drug Delivery Reviews，2007；59：698］。研究发现，尽管作用机制不清楚，但是NLS对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都表现出一定的抑制作用。
迄今发现的抗生素基本上都是通过单一作用机制抑杀细菌，这就很容易导致细菌对这类药物产生耐药性。因此发展具有多靶点的抗生素药物对于治疗耐药细菌感染具有重要意义。