[00390217]自体造血干细胞移植治疗自身免疫病的基础研究及临床应用

自身免疫病(autoimmune diseases，Ads)是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。由于其病因及发病机制仍不清楚，至今尚无有效的根治方法。该课题组旨在探索使用自体造血干细胞移植(AHSCT)的方法治疗常规治疗无效的重症自身免疫性疾病患者，研究制定患者的入选标准、观察欧洲骨髓移植登记组推荐的AHSCT治疗ADs移植方案在国内的可行性，观察重症自身免疫性疾病患者造血干细胞动员的效果及造血干细胞移植的疗效、毒性、副作用及患者移植前后部分免疫指标的变化，通过动物实验探讨可能的治疗机理，为重症自身免疫性疾病患者的治疗开辟新的途径。课题组在省卫生厅135工程重点项目、省科技厅社会发展项目、省人事厅6大人才高峰项目等9个科研项目的支撑下，开展了同基因AHSCT治疗实验性自身免疫性疾病的基础研究，为AHSCT治疗自身免疫性疾病提供科学理论依据。课题组的研究发现，共刺激信号及Treg细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠的发病及AHSCT治疗有效的机制中有重要作用。对同基因AHSCT治疗小鼠EAE的研究发现：移植前，病鼠对照组小鼠外周血中CD28、B7-1、CTLA-4比例均升高。移植后EAE小鼠外周血CD4/CD8比值持续倒置、脾脏Treg细胞增多、Foxp3mRNA和Foxp3蛋白水平增加，这可能是同基因AHSCT诱导EAE小鼠恢复免疫耐受的机制之一。此外，Treg细胞可能通过调节1型糖尿病小鼠自身免疫耐受起到降低血糖的作用。AHSCT对糖尿病肾病有保护作用。对同基因AHSCT治疗1型糖尿病小鼠的研究发现：同基因AHSCT对发病早期的1型糖尿病小鼠有明显降低血糖，改善糖耐量，维持血清胰岛素水平及胰腺形态的作用，且有较好的安全性。对发病10天的1型糖尿病小鼠组进行AHSCT后120天，伴随糖尿病症状的好转，脾脏FoxP3在细胞、蛋白、mRNA水平均升高。课题组还在国内率先开展AHSCT治疗自身免疫性疾病的临床工作，至今已完成4个病种，共计60例自身免疫性疾病患者的造血干细胞移植治疗，就诊患者来自国内10多个省市自治区，通过对以上病例的研究初步总结了自身免疫性疾病患者造血干细胞动员的效果及负作用；用ClinMACs细胞分选仪分选自身免疫性疾病患者CD34+细胞的效果；T细胞、B细胞去除的效果；预处理方案的有效性、副作用；患者造血及免疫的恢复情况；移植治疗的近期及远期疗效、副作用、复发率以及移植前后患者部分免疫指标的恢复情况。该课题组在国内最先报道了该领域的研究成果。证实AHSCT治疗常规治疗无效的重症自身免疫病患者(多发性硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、1型糖尿病)安全、疗效满意，副作用小，治疗例数及疗效处于国内领先地位，为AHSCT治疗自身免疫性疾病提供了循证医学证据。该课题组已在国内外重要期刊上发表AHSCT治疗自身免疫性疾病相关论著39篇，其中SCI收录论文14篇，SCI总影响因子积分达51.432分，相关论文被SCI引用114次。相继获江苏省卫生厅新技术引进一等奖2项，二等奖1项，南京市科技进步二等奖1项，南京市优秀自然科学论文一等奖1项。参加国内外学术会议交流4次，2008年在亚太地区血液骨髓移植年会上作大会报告，受到国内外学者的一致好评。2004年起成功地举办了4期AHSCT治疗自身免疫性疾病的国家级继续教育学习班，来至全国16个省市自治区的代表参加了学习。此外还有3家单位来该院参观学习并开展了该技术。课题组已培养相关专业硕士研究生7名，博士研究生5名。