[00680403]GR/KLF15介导急性应激性心律失常的研究

急性应激(AS)触发恶性心律失常机制尚不明确。最新研究显示KLF15为生物钟依赖性震荡器，调控大鼠心脏离子通道蛋白和QT间期，表现出昼夜节律变化。KLF15过表达或表达缺失均表现心室复极异常及室性心律失常增加。主要应激激素糖皮质激素与其受体(gR)结合后调控下游基因KLF15转录。肺、肝脏组织gR表达在AS中呈先升后降过程。该课题组前期研究证实AS时心肌gR表达及QT间期亦具有动态变化规律。据此提出假设：AS时KLF15随心肌gR节律变化调控心肌复极，引起QT间期早期缩短和后期延长，诱发应激性心律失常(SIA)。该研究以截肢创伤大鼠制作AS模型，利用化学药物、腺病毒转染等技术使心肌细胞gR、KLF15过表达或表达下调，研究gR/KLF15对SIA的介导。该研究有望阐明SIA新机制，具有重要临床意义。 实验共分两部分完成：1.研究急性创伤性应激性大鼠QT间期变化结果表明：ATS后大鼠心率明显增快，ATS早期大鼠QTc间期呈先缩短后延长的变化规律，VA发生率及VA评分明显增高，特别是QTc缩短的早期阶段更为明显。结论：ATS早期可出现心电不稳现象，为ATS后VA防治的重点阶段。2.研究急性创伤应激皮质醇水平、KLF15、QT间期变化规律及其关系。结果发现ATS后，皮质酮持续增高，KLF15表达及QTc间期均呈动态变化过程：ATS后3min，KLF15表达升高，QTc间期明显缩短，10min时KLF15表达下降，QTc间期明显延长，且在0-3min及3-10min时段VA发生率及VA评分增高，特别是QTc缩短的ATS早期阶段更为明显。结论：ATS早期应激反应强烈，出现心电不稳现象，KLF15及QTc间期呈动态变化过程，KLF15可能参与了QTc间期的调控，从而诱发VA，KLF15有可能成为SIA防治新的靶点。此次研究发现，大鼠ATS后，KLF15表达及QTc间期呈动态变化的规律性改变过程：ATS早期，大鼠心肌KLF15表达上调，QT间期缩短，随后大鼠心肌KLF15表达下调，QT间期延长。推测急性应激创伤可能也是通过干扰KLF15在心室肌的表达，使QT间期呈现先缩短后延长的规律性改变。KLF15可能成为ATS防治靶点。 文献查新表明，国内针对创伤所至的SIA研究并不多见，在既往的研究中，多数研究集中于应激后心肌细胞的损伤和心功能的变化，或长期的慢性应激引起的SIA，而且以KLF15为SIA研究的更为少见。国外也仅有一篇针对昼夜节律改变所致的QT间期变化与心律失常的研究。该课题立题新颖，科学性强，设计合理，技术手段先进。研究内容和结果达到国内领先水平。该研究已发表论文2篇。SIA为临床常见病、多发病，严重威胁患者生命，已成为研究热点。该研究首次发现急性创伤应激后大鼠心电图QTc间期呈早期缩短随后延长的规律变化。且KLF15也呈先表达增高，随后表达下降的动态变化过程，在这个创伤早期阶段，心电呈不稳状态，VA评分增高。KLF15可能介导了SIA的发生，该发现具有重要的临床意义和一定的创新性。