[00698116]靶向性多胺缀合物抗肿瘤作用及机制研究

如何提高抗肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性，是当今抗肿瘤药物研究的热点、难点之一。多胺是一类具有复杂生理功能的生物内源性小分子，在抗肿瘤药物研究上颇受关注。虽然2008年Plerixafor成为唯一一个被FDA批准用于干细胞骨髓移植的多发性骨髓瘤治疗的大环多胺类药物，但基于天然多胺(腐胺、亚精胺、精胺)的抗肿瘤药物研究仍处于临床研究阶段，未见上市。多胺类抗肿瘤靶向药物是多胺化学中近几年才开始受到关注的一个新方向，迄今国际上专注于该方向的课题组不多，直到2010年才有针对抗肿瘤多胺缀合物的专题研究综述。该类药物的主要设计思路是以多胺为小分子载体，修饰抗肿瘤药物后形成多胺缀合物，利用细胞膜上的多胺转运体(PAT)将抗肿瘤药物定向运输到靶细胞内，实现对被载药物的“增效减毒”作用。该项目以多种天然与合成多胺分子为靶向载体，以DNA嵌入剂蒽等为模拟药物，尝试合成了一系列由“多胺-模拟药物”构成的缀合物，从分子、细胞和动物水平初步考察了相应的构效关系；在该基础上选择与蒽结构类似的萘酰亚胺药效团作为被载药物构成多胺缀合物，通过研究其PAT识别、对分子靶标的作用、以及抑制肿瘤细胞的作用机制，取得了一系列具有重要影响的创新性科技成果，并达到下列阶段性目标：①通过100余种未见报道的新型多胺缀合物的合成与抗肿瘤活性测试，系统研究了构成缀合物的三个结构要素即多胺类载体、被运载药物、联接方式，发现N-乙基高亚精胺有可能成为一个良好的多胺载体；双环和三环等合适体积的稠环芳烃较适合为高亚精胺类载体所载运；联接臂与被载物结构有关，但最好保留载体中的三个自由氮。②在上述发现的构效关系指导下，选择正在进行临床研究的萘酰亚胺类药物(如amonafide)的药效基团与多胺偶联，发现“多胺-萘酰亚胺”缀合物具有优异的PAT识别能力，并对正常肝细胞和肝癌细胞有很好的选择性。首次发现AKT/mTOR信号通路与萘酰亚胺的抗肿瘤作用有关，该类物质有价值作为双重靶向先导物(即靶向PAT实现药物转运与靶向AKT/mTOR产生生物活性)进行深入研究。③利用在国内首家系统构建的多胺缀合物活性评价平台，初步探讨了多胺缀合物的抗肿瘤作用机制，在国际上首次报道了多胺缀合物通过细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡和分化等机制产生生物学效应，首次发现该类药物对靶细胞内分子靶标有多靶点作用特征，即对细胞内多胺循环以及AKT/mTOR等同时产生影响。该成果属有机药物化学中有关新药创制的基础研究，对多胺特有的肿瘤靶向载药特征、萘酰亚胺等被载抗肿瘤药效团的选择与结构修饰模式以及多胺缀合物抗肿瘤作用的分子机制等方面提出了原创性的见解，为进一步研发具有自主知识产权的创新药物提供了了理论基础。在国内外权威期刊上发表论文16篇(他引59次)，授权国家发明专利2项。所检索的8篇代表性论文均被SCI收录，SCI期刊他引41次，其中一篇论文被选为化学生物学亮点论文。