[00752247]基于细胞膜模拟技术的药物诱发磷脂沉积风险体外预警模型研究

药物诱发磷脂沉积(Drug-induced phospholipidosis，DIPLD)是由药物引发的一种磷脂代谢异常，具体表现在过量的磷脂积聚在肝、肺、肾、脾、大脑等感染组织中。因此在药物研发早期进行DIPLD风险预测，对于候选药物的成药性分析极其重要。已报道DIPLD风险预测手段有表面等离子共振法(SPR)和磷脂临界胶束浓度法(CMC)，但均需昂贵的仪器设备、操作复杂且需进行一系列浓度的实验，不利推广。而色谱法，特别是人工模拟细胞膜色谱法(ACMC)用于药物DIPLD风险的预测具有操作简单、花费低廉、自动化程度高和易于推广等优点，在新药研发中具有广泛的应用前景。 该项目首次依据细胞膜中磷脂种类(PC、PE、PS、PA和PG)和组成的差异，创新性地开发了不同种类的单一或混合磷脂膜仿生整体材料，系统考察其磷脂组成成分及含量、脂肪链长度和甘油酯骨架存在与否等关键因素对仿生材料性能的影响，并利用其与药物活性分子之间的疏水、静电、离子交换等关键作用，成功建立了脂质体电动色谱法(LEKC)预测平台和基于混合型磷脂膜整体柱的DIPLD风险预测平台。在此基础上，系统揭示了酸性磷脂与筛选平台有效性之间的相关性。研究了酸性磷脂的种类与含量对筛选平台有效性的影响，发现酸性磷脂能有效提高基于LEKC或混合型磷脂膜整体柱的DIPLD预测平台的准确度，并发现酸性磷脂在LEKC中的比例为25％时预测能力和准确度达到最大值，而酸性磷脂在混合型磷脂膜整体柱磷脂中的含量为20％时，其准确度和预测能力最高。同时通过计算机辅助手段等技术或方法，结合该研究的发现，进一步明确了化合物分子立体结构与药物DIPLD风险之间的相关性，发现通常导致DIPLD风险的药物是阳离子两性化合物。此类药物与细胞膜之间的静电相互作用和亲水/疏水相互作用是引发DIPLD的两大主因，从而进一步阐明了DIPLD的诱导机理。除此之外，课题组基于磷脂膜仿生整体材料化学组成和结构的特点衍生设计出长链烷烃功能化整体材料用于整体蛋白和小分子药物的分离分析以及两性离子亲水整体材料用于活性多肽药物和极性代谢产物的快速分析，为设计兼具药物-细胞膜作用预测能力和高效色谱分离能力的仿生细胞膜预测平台奠定了基础。 综上所述，该研究成功构建了两类比SPR和CMC更经济、简单有效的以色谱技术为基础的新型DIPLD风险预测平台，并明确了酸性磷脂种类与筛选平台有效性之间的相关性，进一步阐明了DIPLD的诱导机理，从而为新药研发中有关DIPLD风险的预测提供充足的理论和实践依据。 该研究已发表的10篇代表性论文，他引248次，总引用310次。申请发明专利6项，获授权专利4项。上述磷脂膜仿生预测平台报道发表后，被世界上几个有声望的研究组引用和给予高度评价。