[00763322]吉西他滨盐酸盐生产新工艺研究

恶性肿瘤严重威胁人类健康，人类因恶性肿瘤引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心血管疾病。近年来，随着肿瘤发病机制的不断深入研究，核苷类抗肿瘤药物取得了很大进展，并有旺盛的生命力，在国内外有广阔的应用前景。吉西他滨盐酸盐是新型核苷类抗肿瘤药，是临床用于治疗实体瘤非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗药，并用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌等。由于其现有工艺无法克服异构体拆分、产率低、产品纯度不高、成本高、反应时间长等技术问题，无法满足市场的大量需求。故对其工艺进行研究，以解决上述问题。吉西他滨盐酸盐合成过程中有以下关键步骤或操作：五元糖环3,5-双-O-苯甲酰基-2-脱氧-2,2-二氟-1-氧代-D-呋喃核糖(G7)的构建；G7还原产物1-位羟基的保护(G9)及G9的析晶；G9与胞嘧啶环缩合产物(G10)的脱保护。构建五元糖环G7时，有异构体拆分、产品纯度、产率及成本等问题，课题组查阅大量国内外文献，并进行分析比较，在其基础上，设计了合理的G7的合成路线，解决了上述问题；合成G9时，同样存在异构体的问题，课题组选择合适的保护基及析晶溶剂，得到纯度较高的G9，使接下来的缩合反应、脱保护反应的副产物减少，得到的吉西他滨盐酸盐粗品易精制；G10脱保护时，课题组通过多个试验，选用方便快捷、污染小的脱保护试剂，提高了收率，也解决了环境污染问题。经过以上的工艺改进，解决了合成五元糖环G7过程中由于副产物过多而造成的不良影响，收率由文献报道的20.7％提高到36.3％，且反应时间缩短。G9析晶溶剂的选择，可以使需要的α-构型的G9含量大于80％。缩合、脱保护反应后得到吉西他滨盐酸盐的粗品中，需要的β-构型含量大于95％，并使得吉西他滨盐酸盐重结晶容易进行，目标产物符合药用标准，纯度高，而且收率有所提高。上述改进，使吉西他滨盐酸盐合成总收率由文献的5.2%提高到11.2%，反应时间缩短，且更适合工业化生产。该工艺小试及结构确证的工作结束，与国外药物的图谱和纯度一致。课题组于2009年1月与新乡市三鑫精细化工有限公司合作，经过中试放大，投产后，经过三年的时间，销售额达四千二百多万元，利润达二千三百多万元，产生较大的社会和经济效益。