[00788453]靶向神经炎症治疗慢性疼痛的疗效和机制研究

慢性疼痛由慢性炎症、神经损伤、癌症等引起，持续时间长，给患者带来极大痛苦，也给家庭和社会带来很大的负担。慢性疼痛在临床上非常难治，一些镇痛药，如阿片类药物虽然能有效镇痛，反复使用会引起机体耐受、成瘾，大剂量可导致昏迷和呼吸抑制等副作用。天然的中药成分、无创的高压氧等抗炎措施和手段在慢性疼痛治疗中的作用和细胞分子机制还不清楚，新的抗炎镇痛靶点也有待开发。该项目创新之处是研究了对抗中枢神经炎症的药物和措施对慢性疼痛的治疗作用，并阐明了它们发挥作用的细胞和分子机制。具体如下： 1.发现了当归成分藁本内酯可以减轻慢性炎症性疼痛，并提出藁本内酯通过降低脊髓神经炎症反应来减轻慢性炎症性疼痛的假说。研究结果为临床应该藁本内酯治疗和预防神经炎症和慢性疼痛提供了科学依据。 2.揭示了植物界具有二酮的色素姜黄素口服能缓解关节炎疼痛，机制是姜黄素可抑制脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞内炎症因子IL-1b、MCP-1、TNF-a、MIP-1a表达发挥抗炎作用。提示姜黄素可成为临床和药厂治疗和预防神经炎症和慢性疼痛的药物。 3.揭示了鱼油中必需的不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)能缓解角叉菜胶诱导的慢性炎症疼痛。机制是DHA减轻了角叉菜胶诱导激活的脊髓小胶质细胞的反应和p38磷酸化以及TNF-a、IL-1b的产生。 4.提出了化疗药物能引起脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的激活以及趋化因子表达增高。外源性诱导HO-1能抑制脊髓炎症信号通路的激活以及趋化因子(CCL2和CXCL1)产生，从而抑制胶质激活，证明HO-1抑制神经炎症和化疗性疼痛。 5.揭示了高压氧对慢性炎症性疼痛和炎症水肿有治疗作用。每天一次高压氧连续治疗7天，能显著减轻疼痛症状和水肿，并降低了脊髓胶质细胞的反应和MAPKs信号通路激活、及其产生的趋化因子和细胞因子的表达；也降低了炎症皮肤的炎症因子的含量。为临床高压氧治疗慢性炎症疼痛的提供了实验依据。 6.揭示了三叉神经损伤诱导趋化因子CXCL13和CXCR5在三叉神经节表达增加，通过激活ERK信号通路和炎症因子表达促进神经病理性疼痛；抑制CXCL13信号通路缓解三叉神经痛。 7.阐明了腰椎间盘突出能引起背根神经节和脊髓中趋化因子CCL2和CCR2增加，它们分别介导神经元和巨噬细胞以及星形胶质细胞-神经元相互作用，从而促进疼痛的产生；拮抗CCR2能缓解椎间盘脱出引起的疼痛。 项目8篇核心论文的总影响因子为34.977，论文总共被他引209次，其中在Web of Science核心合集中被他引186次。论文被顶尖期刊引用如：Nature Reviews Neuroscience(IF=32.635)、Pharmacological Reviews(2018，IF=18.964)、Neuron(2018，IF=14.319)。项目成果曾获得了江苏省教育科学研究成果奖二等奖。