[00789341]生物材料的细胞生物学调控研究

一、课题来源与背景：课题来源是2009及2011年国家自然科学基金。背景主要有二方面：1.宫颈癌的发病率居女性恶性肿瘤的第二位，化学和放射药物的选择性不高：物理疗法出现渗血甚至感染等副作用。因而，新的癌症药物和治疗方案是研究者的日标。2.肝细胞癌是中国最常见的恶性肿瘤之一。放化疗因受p53突变与(或)Bcl-2过量表达影响，肿瘤细胞会选择逃避凋亡。同时P-糖蛋白(P-gp)与多药耐药相关蛋白(MRP)会将细胞内的药物"泵"到细胞外，出现耐药效应。探索综合的肝细胞癌治疗方法具有重要意义。 二、研究目的与意义：1.合成并解析共固定化TNF-α/IFN-γ对宫颈癌HeLa细胞高抑制活性的诱导机理。通过对多重抗肿瘤作用机制的研究，为其在宫颈癌防治中的应用提供重要的实验依据。2.合成光固定化TNF-α/IFN-γ、叶酸协同聚(N-异丙基丙烯歇胶-丙烯酸)包埋阿霉素的内外调控多靶向Fe₃O₄磁性纳米粒，揭示其对肝癌HepG2细胞体内外的抑制作用和机理，为其在肝癌治疗中的应用提供理论依据。 三、创见与创新： 1.国际上率先阐述了生物材料调控人类宫颈癌HeLa细胞死亡上游信号传递的重要信息，为深入探讨生物材料诱导的转录因子STATl负调控分子机制建立了研究模型，为开发靶向聚合物抗癌药物提供理论依据。发表在"Biomaterials，31，9074，2010"上。 2.在生物材料调控HeLa细胞死亡下游信号传递机制研究方面也取得重要进展，阐明了生物材料可诱导宫颈癌细胞采用后备死亡方式。为临床运用靶向聚合物药物治疗顽固癌症奠定理论基础，为开展靶向聚合物药物诱导的凋亡样细胞死亡的EndoG激活分子调控机制建立模型。发表在Biomaterials，32，3637，20ll上。 3.揭示了光接枝构建的生物材料模型对乳腺癌MCF-7细胞、卵巢癌OVCAR-3细胞也有显著抑制作用。能诱导瘤细胞采取不同的死亡途径和方式。其死亡方式的选择与关键调控蛋白p53的不同磷酸化位点的激活有关。进一步阐述了生物材料的抗肿瘤分子机制，发表在Biomaterials，33，6162，2012上。 4.阐明生物材料诱导HeLa细胞转录因子STAT6参与IFNγR2受体介导的干扰素死亡信号路径，并取代STAT1发挥死亡信号传递调控功能。这原创性工作不但对干扰素路径的转录调控提出了新的观点，并且对发展癌症治疗纳米生物材料具有重要意义。发表在Biomaterials，35，5016，2014上。 5.聚酯和聚醚型热塑聚氨酯表面构建接枝TNF-α/IFN-γ的生物材料。研究发现对宫颈癌HeLa细胞具有很好的细胞周期Gl期阻滞和细胞凋亡的诱导作用，并且诱导caspase依赖和caspase非依赖的细胞程序性死亡。发表在Acta Biomaterialia，8，1348，2012上。 6.在聚乳酸表面接枝TNF-α/IFN-γ，构建可降解生物材料模型。研究表明抗卵巢瘤的高生物活性。通过激活线粒体相关蛋白Bax，Bcl-2，p53和凋亡关键蛋白caspase等表达，来诱导卵巢癌OVCAR-3细胞发生线粒体相关的细胞程序性死亡。研究提出可降解生物材料抗肿瘤机制。发表在J Mater Chem，22，14746，2012上。 7.首次采用液态光接枝将TNF-α、IFN-γ、阿霉素和叶酸接枝到油酸包裹四氧化三铁纳米粒上，提高光接枝质量，有效提高对HeLa细胞的杀伤效果。药物载体与细胞膜表面TNF-α R1与IFN-γ R2特异性结合，通过多条细胞死亡通路，引起p53等相关基因显著表达。发表在Sci Rep-UK，4，4990，2014上。 8.构建接枝TNF-α、IFN-γ、叶酸并吸附阿霉素的磁性水凝胶靶向纳米递药系统。研究表明能诱发TNF-α和IFN-γ相关信号通路，协同阿霉素作用于DNA实现在肿瘤细胞内外共同作用，诱导肝癌HepG2细胞走向后备的细胞胀亡机制，肝癌抑制率高达90%以上。发表在J Mater Chem B，3，4191，2015上。 9.首次利用磁性纳米材料作为基因载体在动物水平实现对帕金森症的基国传递和治疗，克服了传统药物治疗帕金森症血脑屏障障碍、毒副作用等缺点。以前封面文章发表在 Theranostic7，344，2017上。 10.利用携带正电荷的聚合物以及细胞因于构建促进骨髓间充质干细胞分化及抗细胞衰老的支架材料。通过构建对BMSC向肝细胞分化过程中，既能够促进分化又能抑制细胞衰老的支架材料，为肝组织工程支架材料设计提供理论依ACS Appl Mater Interfaces8，26638，2016上。