[00803823]牛磺酸钙的合成及产业化

牛磺酸复合钙片的组方依据：1.研究背景：据中华医学会和中国营养学会第三次全国营养概况调查的结果看，钙元素仍是中国人群中最缺乏的营养元素之一。随着人民生活水平的提高和保健意识的增强及科学知识的普及，人们越来越认识到补充钙营养品对健康的重要性。人体的钙含量约有1.0-1.2公斤左右，约占体重的1.5-2.0%。其中99%的钙是以羟磷石形式存在于骨骼与牙齿中，成为人体的钙库。其余1%则主要存在于软组织、细胞外液和血液中，统称为混溶钙池。两者保持平衡，共同维持机体的正常运转。如果人体长期处于缺钙状态，就会导致诱发各种疾病。佝偻病是儿童缺钙的主要症状。成年人缺钙造成骨骼钙减少，血液和细胞内钙平衡失调，导致早衰，孕妇缺钙会引起妊高症，同时还会影响胎儿的正常发育。老年人缺钙一方面会引起骨质疏松，易骨折；另一方面会引起动脉硬化、高血压、结石、老年痴呆等。综上所述，缺钙严重影响人体健康。因此，中国营养学会推荐成人每天钙摄入量为800-1000毫克，老年和儿童为1000毫克，孕妇为1200毫克。然而，据全国第三次营养调查结果表明中国不同年龄、不同职业的人群，钙摄入量普遍偏低，平均每人每天摄入钙只有400毫克，仅达到营养学会推荐量的50%；儿童和青少年缺钙更为严重，有70%-80%的人钙摄入量达不到推荐量的50%。中国儿童佝偻病的发病率为20%-50%，老年人骨质疏松的发病率高达30%-50%，于是补钙健身强体成为医务界、营养界及各界人士关注的热点，成为保障人民身体健康的重点项目。由于中国膳食结构的不合理性，以植物性食物为主，单从自然食物中摄取钙不能达到补钙的目的，所以大力推广钙营养强化剂是一种较理想的补钙途径。市场上有多种补钙产品上市，以满足人民对钙营养品的需求。这些补钙产品可分为两大类：无机钙盐类和有机钙盐类。有机钙盐类补钙品世界上公认其在人体内的吸收率较高的产品，有机钙盐类如葡萄糖酸钙、乳酸钙虽然其水溶性比无机钙盐类好，有利于人体吸收，但由于人体内乳酸的代谢要通过糖异生途径，而糖异生途径是人体在饥饿时才开通的一条代谢途径，所以乳酸钙的吸收必须在人体严重饥饿时才开始，而这种情况大多数人群很难遇到，所以人体对乳酸钙的利用率大大降低，且乳酸的过多摄入会刺激肌肉使人感觉疲劳。葡萄糖酸钙虽然吸收率较好，但现在中老年人糖尿病的发病率极高，给这一特定人群补充葡萄糖酸钙无疑是饮鸩止渴，所以葡萄糖酸钙类的补钙产品只适用于儿童。这样其市场份额受到极大的限制。醋酸钙存在着急性毒性较大(LD50»5g/kg)，容易导致肾结石和心脏痉挛、血管钙化和软组织钙化等缺点，所以醋酸钙作为钙强化剂一直没有通过美国FDA认证。现在市场上较好的补钙产品当属于氨基酸类的钙盐，氨基酸是组成蛋白质的原料，体内通过氨基酸来合成自身有用的蛋白质，其吸收率高。甘氨酸是氨基酸的一种，对人体有一定的营养作用，但由于其是非必需氨基酸，人体自身可自我合成甘氨酸，所以其作用只是协助钙离子的吸收。其营养功能只是辅助性的。2.牛磺酸钙的前期研究：南开大学生命科学学院生化及分子生物学实验室从1998年起开始研究一种最新型的补钙产品-牛磺酸钙，牛磺酸来源于人体中半胱氨酸代谢，是人体制造细胞膜的主要原材料之一，缺乏它人体对于细胞膜的合成将受阻，各种细胞受体不能合成，可使人体代谢调控机制受到影响从而产生各种疾病。同时由于牛磺酸具有乳化性能，即有亲水性又有新油性，所以可顺利的通过血脑屏障，是合成脑细胞的重要成份。脑细胞是人体含类脂最高的器官，一般的有机物很难直接进入脑细胞，而牛磺酸则是一些脑细胞营养物质的载体，所以牛磺酸是一种非常好的健脑物质，从儿童到老年都是不可缺少的营养素物质，但人们日常的食物中牛磺酸的含量很微量，所以补充牛磺酸是非常必要的。牛磺酸钙的的合成成功，为钙营养品家族增加了一种即可补脑同时又可补钙的新品种，可以说是补脑补钙双效合一，补脑补钙同时完成，而且分子量小，水溶性，油乳化性都非常好，是钙吸收率最好的补钙营养品。其良好的油乳化性能是其他任何补钙品无法与其相比的，这一点非常重要。课题组知道维生素D可帮助钙离子的吸收，现在所有的补钙品配方中都添加维生素D或维生素E，而恰好VD和VE都是油溶性的而不溶于水，进入人体肠胃后必须进行乳化才能被吸收。而牛磺酸钙良好的油乳化性能可使VD、VE的促进钙离子吸收的作用发挥到最佳点，这在生物利用上被称为协同效应。这一协同效应大大的增加了钙离子的吸收率和利用率，是市场上所有的补钙品无法比拟的，就连市场上钙吸收率较好的甘氨酸钙与其相比也相形见拙。所以牛磺酸钙是一种非常有潜力的钙营养品，有广阔的市场前景。但由于牛磺酸钙合成工艺较为复杂，技术难度高，市场上还没有产品上市。南开大学生命科学学院生化及分子生物学实验室经过数年的研究已经突破了合成牛磺酸钙的技术难关，掌握了其核心技术，并使收率达到88%，产品纯度达95%。3.牛磺酸钙复合钙制剂的组方依据及特点：鉴于缺钙的现实和补钙的必要性，各种钙营养强化剂应运而生。面对种类繁多的钙营养强化剂，课题组必须进行合理的选择才能收到良好的补钙效果。经大量的研究认为，一个良好的钙强化剂应具备如下特点：(1)要求钙含量高；(2)钙的吸收率和生物利用率高；(3)安全无毒副作用，不含超标重金属；(4)其水溶液应呈中性。(5)钙离子的吸收不应干扰其他人体所需离子的吸收，如铁离子和锌离子。牛磺酸复合钙制剂就是严格按这一原则研制的。其牛磺酸钙具有高的吸收率和生物利用度(如前所述)，被作为主剂之一。同时考虑使用碳酸钙以增加其钙的含量。果酸钙是柠檬酸-苹果酸钙简称，它的加入不仅增加钙含量，其主要作用是减少对铁离子的吸收阻碍。大量的实验证明钙通常会阻碍其他矿物质的吸收，但果酸钙却能减少对铁离子的吸收阻碍。Deehr等19名52-72岁的女性为对象，研究钙对铁吸收的影响。被试验者摄取添加Fe同位素的早餐后进行同位素示踪测定，结果证实果酸钙和牛奶确实能降低对铁吸收的阻碍。同时柠檬酸和苹果酸都是体内三羧酸循环(TCA)循环的中间代谢产物，可以保证随柠檬酸和苹果酸在体内的氧化而缓慢的释放出钙离子，这一特性可使该制剂具有缓释性和高的生物利用度。牛磺酸复合钙制剂的另一大特点是添加了促进钙离子吸收的酪蛋白磷酸肽(简称钙肽)，它是从鲜奶中提取的一种多肽因子，含有25-37个氨基酸的序列，与钙离子亲和力很强，它可以在中性和弱碱性环境中提高钙的溶解度和钙的吸收率。人体每日摄入的各种食物中含有一定数量的钙、铁及微量元素，因为人体小肠内环境为中性到弱碱性，当钙离子移行至小肠中时，一部份与磷酸结合形成不溶性的磷酸钙沉淀，从而降低人体对钙、铁等元素的吸收率。而钙肽的加入可消除不溶性磷酸钙的生成，并与钙生成可溶性络合物，从而促进钙离子的吸收。许多试验证明酪蛋白磷酸肽加入量为0.5%时，大鼠的四周生长试验和三天代谢试验钙吸收率和钙储留率比对照组升高6%左右，其差别有非常显著的意义(P＜0.01)。为该课题组在配方中添加了酪蛋白磷酸肽以达到以下目的：(1)、为儿童提供充足的钙肽，能促进儿童牙齿和骨骼的正常发育。(2)、为孕产妇提供充足的钙肽，能促进胎儿健康发育。(3)、为中老年人提供充足的钙肽，能防治骨质疏松症。(4)、为亚健康人群提供充足的钙肽，提高免疫力。酪蛋白磷酸肽的加入与VD2协同作用使牛磺酸复合钙制剂的吸收率以期达到最佳效果。通过以上论述可以充分的说明，牛磺酸复合钙制剂的组方原则严谨、科学，有大量的科学试验作为依据，配方合理。它的研制成功将为保健品市场增加一种较好的产品，为提高中国人民的健康水平作出应有的贡献。作为商品的研究开发计划：牛磺酸钙的合成工艺已完成了实验室阶段的工作，但如果要作为一种产品上市仍有许多工作需要完成和完善，做到尽善尽美，这样就需要部分研究经费的支持。和有远见的企业家的介入。该研究组拟要进一步研究的工作如下：1、在已完成实验室合成方法的研究基础上，对合成工艺进一步的完善，进一步提高产品纯度，力争达到98%，在保证其纯度尽量高的前提下，力争收率高于90%。2、在保证产品质量的前提下尽量缩短工艺流程，使目前的三步合成法缩短为二步合成法，并尽量降低反应温度，这样便于工业化生产，如果按课题组实验室的合成工艺，中试水平的生产可能要使设备投资加大。3、完成产品的毒理实验：任何生物制品都必须进行毒理实验，要严格的按国家有关规定完成，毒理实验包括：①急性毒理实验；②亚急性毒理实验；③半致死量(LD50)毒理实验；该项实验需要纯系小白鼠，做为实验动物标的物，该校生命科学院动物实验室是经教育部确认的可承担该项实验的实验室完全可以完成该项实验工作。4、卫生标准实验：按国家有关规定的方法作为牛磺酸钙产品，必须检测卫生指标，大肠杆菌及其他致病菌数量不应超过20个/L/，霉菌不得超过500个/g。5、生物利用度实验：该项实验要求一系列的钙制剂品的对照性实验，需要使用荷兰纯种兔作为实验材料，按计量、定时间进行动物灌注，并测定其代谢产物，进一步取样经火焰原子吸收光谱测定得出一系列数据。确定其生物利用度。6、产品剂型的研究：任何一种产品都要有一定的剂型，即如口服液性、片剂、胶囊等。市场上流性的剂型大多为口服液性和片剂性。无论何种剂型都需研究不同的剂型配方，各种添加剂的种类和含量要确定。使产品的外观、保存期、崩解时限达到一个最佳的方案，同时要适应不同人群的口味标准。课题组拟制成片剂型，进行片剂配方的研究，选择腻形剂和适当的添加剂，研究出科学的配方。同时为适应不同的人群使用拟研制儿童型牛磺酸钙片剂和成人型牛磺酸钙片剂。两种配方的研究原则是，儿童型配方要求有儿童喜欢的口味，外形、和颜色，成人型配方要适应糖尿病人和所有人群使用以提高市场覆盖率，取得最佳的经济效益。研究经费的预算：要顺利的完成以上研究计划，使牛磺酸钙这一非常好的补钙产品迅速进入市场，该实验室已作了大量的前期工作，并掌握了其合成的关键技术，进一步的工作需要有资金的支持才能顺利开展，也需要社会上有远见卓识的企业家的加盟合作与开发。该实验室的进一步的研究开发预算如下：1.实验费：用于实验室的各项实验费用。人民币3万元；2.检验检测费：包括产品各项指标的检验及测定。人民币2万元；3.技术协作费：需要其他实验室协作工作的费用。人民币1万元；4.材料费：包括实验使用的化学试剂、材料、辅料费用。人民币1.5万元；5.实验动物费：实验室使用的纯系动物费用。人民币5000元；6.小型仪器费：包括玻璃仪器，小型专用仪器等。人民币5000元；7.资料情报费：与该项目有关的全国或行业性学术会议，及其他他各种资料费用。人民币5000元；8.差旅费：用于与该项目有关的各种外出、联系工作的费用。人民币5000元；9.不可预见性费用：其他用于该项目的所有费用。人民币5000元；以上各项预算总经费人民币10万元整，按南开大学有关科技合作经费管理的有关规定应扣除20%的管理费，实际项目使用经费8万元。投资方应考虑这一因素。项目完成的时限：项目经费进入南开大学科技处账号后，项目组应努力工作，精心组织，使各项计划在12个月内完成。其中6个月后向投资方提交中期项目进展情况的报告。牛磺酸钙生产的企业标准：名称：牛磺酸钙；分子式：Ca(C2H6NO3S)2；分子量：288；性状：白色粉末。无臭。空气中稳定。加热至896.6℃时分解。溶于水，溶于稀酸(乙酸，盐酸，硝酸等)。不溶于乙醇、丙酮及有机溶剂。