[00825601]基于恶性肿瘤FGF信号分子靶标筛选新型拮抗肽的基础与应用研究

恶性肿瘤是危害人类健康的一类慢性疾病，随着环境变化、生活方式改变及诊疗手段的不断提高，肿瘤的发病率也逐渐增加。肿瘤的病因十分复杂，在结肠癌、胃癌、前列腺癌等恶性肿瘤中检测到多种先天和后天的改变，但是这些改变在其发生和进展中的作用仍然不清楚。研究发现成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factors，FGFs)及其受体(FGFR)在诸多肿瘤细胞株及相应肿瘤病人癌细胞中表达增加。由于bFGF及其受体在肿瘤生长和肿瘤血管形成中具有重要的作用，以bFGF或其受体为靶标进行的抗肿瘤研究一直都是肿瘤治疗领域的研究热点。 该项目围绕肿瘤治疗临床关注的热点问题，开展长达10年的系统研究：(1)首次筛选获得新型bFGF/FGFR拮抗肽：采用噬菌体展示技术，以bFGF和FGFR为靶标，首次从富集的噬菌体中获得先导肽，并设计多种短肽衍生物。(2)首次从血管生成、炎症反应等多角度探讨拮抗肽在bFGF诱导肿瘤生长中的作用机制：首次揭示先导肽抑制bFGF刺激的多种肿瘤细胞(结肠癌、黑色素瘤、前列腺癌等)增殖，使细胞周期阻滞在G0/G1期，同时抑制MAPK信号通路的活化，逆转bFGF引起的细胞膜超微结构的改变。动物模型研究发现，新型拮抗肽显著减缓前列腺癌、黑色素瘤、结肠癌等的肿瘤形成，通过抑制肿瘤血管生成和炎症反应抑制前列腺肿瘤发生和进展。(3)推动建立新的药物开发及评价体系：与抗体及化合物相比，短肽具有分子量小、特异性高、能通过肿瘤形成的高压区等特点。bFGF/FGFR作为分子靶点与肿瘤进展及预后密切相关，新型bFGF/FGFR拮抗肽及衍生物对结肠癌、黑色素瘤、前列腺癌等均具有明显治疗效果，有很大潜能研发为靶向性肿瘤治疗药物，也为肿瘤的防治提供了新的思路。 该项目在多项国家自然科学基金及省部级课题等资助下历时10年完成，采用精准用药与靶向治疗相结合、基础研究与临床研究相结合的方式，从分子水平研究了多种常见恶性肿瘤的发病机制。利用噬菌体展示技术筛选得到的新型结合肽已经获发明专利2项(2项均获授权，其中一项没有继续维持故已失效)，其在疾病中作用机制也发表SCI论文30余篇，且被国内外多种权威期刊引用。该项目在多家公司推广，进行了百余种短肽及衍生物分析与测试，用于疾病模型的机制研究；且FGF信号靶标与肿瘤预后的联系已在全国数家医疗单位推广，取得了良好的临床疗效和社会效益。