[00826641]硒的功能设计、生物医药应用与产业化开发

该项目属于生物医药与生物材料领域的国际前沿课题。微量元素硒具有广泛的生物学功能，在机体防治各种慢性疾病中起着重要角色。该项目以硒为研究对象，以生物医药应用为导向，开展有机硒的功能设计、纳米剂型改造、生物医药应用及临床前评估等研究，并为硒的产业化开发做出重要贡献。 1)建立了有机硒设计合成新方法。基于氧、硫及硒(VI主族元素)的化学相似性，建立了微波辅助固相合成等多种快速高效合成方法，获得了苯并硒二唑和喹喔啉苯并硒二唑等十个系列近百种新型有机硒化合物，并对其抗肿瘤与抗氧化活性进行筛选、评价，同时开展构效关系分析。 2)深入阐明有机硒的抗肿瘤作用机理与作用靶点：在多种体内外模型中，综合应用化学、细胞生物学及分子生物学等不同学科的手段及方法，研究所合成硒化合物对肿瘤细胞的作用机制，发现新的作用靶点。阐明了有机硒对p53、AKT及uPA等多种信号通路的调控作用，为基于细胞信号转导的药物设计提供模板。基于有机硒与常规抗肿瘤药物作用靶点及机制的互补性，设计了有机硒与抗肿瘤药物的联合给药方案，为开发高效低毒的含硒化疗增敏剂提供重要的科学依据。 3)功能化纳米硒的设计合成与生产工艺优化：通过表面化学修饰提高SeNPs纳米粒子的分散性质与再加工性能，引入高分叉多糖及多糖-蛋白复合物制备高稳定性的纳米硒，通过化学手段对其进行形貌调控及功能化修饰，以提高SeNPs体系的生物利用度、生物相容性及抗肿瘤活性。同时对纳米硒的生产工艺进行优化，已在GMP车间建设了300升的生产线，满足大生产的需求。 4)纳米硒载药体系的设计与肿瘤靶向修饰：将功能化纳米硒用于负载常规抗肿瘤药物，解决药物难溶于水、稳定性差及进细胞慢等问题。针对肿瘤细胞膜高表达的靶标，将肿瘤靶向性识别多肽共价结合到纳米硒体系中，构建肿瘤靶向纳米药物，发现可大大提高其对乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的靶向性，降低其毒副作用，同时能有效逆转肿瘤耐药，实现高效低毒。并按照抗肿瘤药物临床前研究开发原则，进行药代动力学分析和毒理学研究，为开发肿瘤靶向纳米药物提供重要的科学依据。 该项目发表SCI收录研究论文48篇，总引1475次，他引977次；4篇文章被该领域主流刊物当做封面文章发表；申请中国发明专利7项、获授权中国发明专利2件；主编专著1部；在国内外学术会议做邀请报告20余次；培养了一批优秀人才，包括教育部新世纪优秀人才、国家863青年科学家、广东省杰青、霍英东青年教师奖等。培养博士研究生8名、硕士研究生45名。项目组主要成员获得了广州市科技奖、首届中国创新大赛优秀奖、第三届金博奖及第七届国际发明展览会银奖，同时担任了第六届国际硒研讨会主席、第一届国际富硒产业联盟大会主席，极大的推动了硒在生物医药领域的应用，为新型靶向纳米药物的开发做出突破性的贡献。