[00838943]新型膦脂活性酯合成头孢呋辛酸的工艺开发及产业化

该项目属于精细化工及医药中间体的技术开发领域。头孢呋辛钠是具备第一代与第三代头孢菌素优点的最优秀的二代头孢菌素，不仅对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用的药物。2013年该产品的全球销售额为75亿美元，而国内自2000年投入市场以来，年均增长率为15%以上，已成为主要的抗生素产品，属重大医药产品。尽管头孢呋辛钠产品已在国内生产，但大规模产业化中仍存在如下难题：原料药头孢呋辛酸合成工艺繁杂，污染严重；关键步骤副产物多，不易纯化，去除杂质困难；原料药头孢呋辛酸晶型呈多态性，产品稳定性差，易降解，产品色级高，且关键合成技术被国外企业垄断。该项目在省科技发展计划的支持下，通过产学研紧密合作与协同创新，突破了以上制约产业化的关键技术，实现了新工艺的产业化应用。项目的主要技术创新。该项目历经6年的持续攻关，围绕头孢呋辛酸的关键核心技术进行创新和开发，实现了头孢呋辛酸原料药的技术开发及产业化应用的重大突破，形成了以下创新点：(1)首创了全新的头孢呋辛酸的合成路线。在合成过程中发明了新型的膦脂呋喃肟酸活性酯替代酰氯试剂的新工艺，以及采用酶水解替代原强碱液水解的工艺，使合成反应易控，中间体纯度高；(2)关键中间体呋喃肟酸采用了离子液体催化剂，用“一锅法”合成，减少了反应步骤，产品收率由原研工艺的83%提高到93%，产物中有害物质残留少；(3)头孢呋辛酸原料的精制采用了疏水性相转移萃取结晶替代原来的水中结晶法。解决了晶体粘稠、过滤困难、杂质高的难题；(4)采用多组分体系分离技术，实现溶剂全过程回收的绿色清洁生产。主要技术指标。山东鑫泉医药有限公司生产的头孢呋辛酸的产品纯度达到98.5～99.2%，产率达到93.1%，而国外报道的产品的纯度为95%～98%，产品主要技术指标达到国际先进水平。应用推广及效益情况：依托上述四大主要技术创新，山东鑫泉医药有限公司已形成300吨/年的头孢呋辛酸原料药的生产能力，已成为国内主要的头孢呋辛酸原料药的生产基地。同时相关技术在行业内进行了推广，引领行业技术的发展。该项目的实施过程中，获得发明专利9项，发表论文14篇，其中SCI收录的9篇。该项技术的开发与推广，可大幅降低产品的成本，售价仅为进口产品的50%，有效缓解老百姓看病贵的难题。鑫泉医药有限公司实施该项目的头孢呋辛酸产品，近三年累计实现利税4026.76万元。