[00918501]胰腺癌精准治疗关键技术的创新及推广应用

胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤，其5年生存率不足9％。胰腺癌恶性进展的分子机制及胰腺癌综合治疗的基础与临床研究一直是全球的研究热点。该项目组历时近二十年，在多项国家自然科学基金及省级课题的持续资助下，对胰腺癌的精准治疗进行了一系列的基础和临床研究，取得了具有社会价值和科学价值的创新成果。主要创新点包括： 一.胰腺癌高危因素促进肿瘤进展的精准分子机制探索。 糖尿病、慢性应激、烟草化合物为胰腺癌的高危因素，其促进胰腺癌进展的机制尚不明确，在国家自然科学基金的支持下，课题组针对高糖、慢性应激、烟草化合物促进胰腺癌进展的分子机制进行了一系列的研究。 1)首次报道慢性应激在胰腺癌发生发展中的作用：在国际上明确慢性身心应激通过激活P肾上腺素受体(P2-AR)信号通路促进胰腺癌的恶性进展的分子机制，慢性应激使肾上腺和交感神经末端释放儿茶酚胺类物质，激活P2-AR，促进胰腺癌的恶性进展：烟草化合物NNK通过P2-AR通路促进胰腺癌的发生发展：明确了P2-AR阻滞剂在胰腺癌中治疗中有潜在的应用价值。 2)明确了高糖与胰腺癌相关作用的现象及机制：高糖微环境通过上调EGF的表达、ROS的水平，活化EGFR及p38 MAPK、ERK信号通路，进而促进胰腺癌的增殖、侵袭转移以及EMT和神经浸润；研究明确了高危因素糖尿病对胰腺癌的影响以及分子机制，为胰腺癌的防治提供了可靠的依据及潜在的治疗靶点。 二.胰腺癌趋向性转移及神经浸润的精准分子机制探索。 侵袭转移是胰腺癌恶性进展的重要原因，资料显示胰腺癌在诊断时超过50％以上的患者合并远处转移，并且术后病理的结果显示90％以上的患者合并有神经浸润，这也是造成胰腺癌预后不良和胰腺癌癌痛的重要原因，课题组针对胰腺癌侵袭转移和神经浸润的分子机制进行了一系列的研究。 1)首次报道趋向性学说在胰腺癌进展中的作用：通过系统的研究发现SDF-1通过与肿瘤细胞上的受体CXCR4结合，一方面可影响经典Wnt/p-catenin通路；另一方面，可激活肿瘤细胞非经典Hedgehog信号通路，从而促进胰腺癌细胞的侵袭转移以及神经浸润。 2)首次报道胰腺癌高发神经浸润中神经递质的作用机制：首次发现神经递质P物质和去甲肾上腺素(NE)可以通过SP/NK-1R和NE/P-AR/PKA/STAT3信号通路促进癌细胞与神经的相互作用，促进胰腺癌浸润进展；通过阻断NK-1R或者STAT3的手段可以有效抑制胰腺癌神经浸润，为胰腺癌临床治疗提供新思路；国内首次建立胰腺癌肿瘤神经浸润的实验模型，包括体外胰腺癌细胞-背跟神经节3D共培养模型以及裸鼠坐骨神经移植瘤，裸鼠脊柱旁皮下移植瘤模型。 三.胰腺癌精准手术方式的探讨。 胰腺癌恶性程度高，据推测2020年胰腺癌死亡人数将会上升至第2位，手术为其根治手段，但能手术率不足30％，并且传统的胰十二指肠切除术术后并发症多，胰瘘是众多外科医师公认的胰十二指肠术后最难处理的严重并发症之一，据文献报道，胰瘘的发生率为5％-30％，是胰十二指肠手术病死率较高的重要原因。为防止胰瘘的发生，许多学者对胰腺断端吻合的方式做了改良。于2011年设计出一种新的连续贯穿端侧胰肠吻合术式，所提出的新型连续贯穿端侧吻合术具有以下优点：(1)将胰腺牢固地固定于空肠，但不影响吻合口的血液供应，解决了胰腺空肠吻合口径不一致的困难，能够保证胰腺断端的血运，促进胰肠吻合口的快速愈合；(2)连续缝合能够缩短吻合时间，降低吻合时的张力；(3)技术难度低，容易学习掌握，且适用于大多数患者。该研究结果表明，新型连续贯穿端侧吻合术的胰十二指肠术后胰瘘显著降低，未发生C级胰瘘，提高了胰腺癌患者的手术疗效，减少了手术时间及并发症。新型连续贯穿端侧吻合术推广应用以来，术后效果良好，提高了胰腺癌的整体治疗水平，为解除患者痛苦，减少患者负担做出了贡献，安全性良好，值得进一步的推广应用。 四.胰腺癌精准的团队优化治疗： 重视多学科临床研究，西北首先建立胰腺肿瘤MDT团队改善胰腺癌预后：胰腺MDT团队成立于2011年，是西北地区领先的多学科临床诊治团队。以肝胆外科胰腺专业组牵头，消化内科、内分泌科、肿瘤内科、肿瘤放疗、影像科、病理科、超声科等十余个科室进行胰腺疾病的联合诊治，在胰腺内分泌肿瘤和外分泌肿瘤方面的联合诊治积累了丰富的经验。2015年被授予胰腺肿瘤精准治疗中心，并先后在全国胰腺学术会议研讨会及多个会议中进行展示，从新辅助化疗到机器人微创治疗中进行了大量工作，并在全国多家中心推广，在国内获得关注。 该项目共发表胰腺癌相关的科研论文201篇，其中SCI收录论文145篇，多篇在国际顶尖刊物如，Clinical cancer research，Biochim Biophys Acta-Reviews on cancer.Cancer Letters，Molecular Cancer等发表。研究成果应用于临床膜腺癌患者的早期诊断及指导相关治疗，并已在众多医院应用和推广。已毕业博士43名，已毕业硕士55名。指导博士后并出站2名。多名学生已成为教学、科研骨干力量。代表了研究成果具有良好的学术价值。