[00924105]防治成人活体肝脏移植小肝综合征的临床系列研究及应用

任务来源：(计划项目应写清计划名称及其编号。计划外的应写清是横向或自选项目。1.国家科技重大专项-2008ZX10002-026-活体肝移植创新性研究负责人：郑树森子课题：乙肝相关性终末期肝病治疗新策略研究(重大专项)负责人：严律南。2.卫生部-临床学科重点建设项目-卫财规函2007，353课题名称：活体肝移植治疗终末期肝病的应用研究负责人：严律南。3.国家自然科学基金-30772124课题名称：补体诱导肝再生的机制及其应用研究负责人：严律南。4.教育部基金-20070610147，20030610078。课题名称：补体促进肝再生的机制及其应用研究(博士点基金)负责人：严律南。应用领域和技术原理：项目所属临床医学领域，肝脏外科和肝移植专业。技术原理：肝脏移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段；供肝的短缺制约了肝移植的发展，活体肝脏移植的发展有效缓解了供肝短缺的局面。对于成人活体肝移植而言，既要保证供体的安全，又要兼顾受体手术的成功。国际上已有超过14例供体发生死亡的报道，国内也有供体发生死亡的事件。因此，如何在保证供体安全的前提下，提高受体手术的成功一直是肝移植界需要克服的难题。对于成人受体而言，实际上任何活体供肝都是小体积供肝。小体积供肝在再灌注过程中容易受到严重的损伤，其损伤程度与供肝体积成反比；再加上受体门脉高压和手术本身的因素容易导致移植后门静脉过度灌注，肝功能损害。因此，移植小体积供肝后，移植供肝如果不能满足受体代谢的需求，则出现一系列临床症候群，就被称之为小肝综合症；具体表现如下：肝细胞严重损伤、肝分泌功能延迟、瘀胆时间长以及消化道出血、顽固性腹水、移植物存活率下降等，往往导致感染性并发症，甚至死亡。小肝综合症是世界各大移植中心尚未解决及高度重视的世界性难题。针对这一世界难题，该课题组历时8年时间，先后在国家科技重大专项基金、卫生部-临床学科重点建设项目、国家自然科学基金和教育部博士点基金的支持下，从移植前评估、移植方案的确立，移植术中应对措施以及术后处理等三方面进行一系列研究：术前的评估和移植方案的确立：1.供体身高、体重略大于受体为首选；且供体应和受体血型相符，没有肝炎背景和肝功正常；并除外脂肪变。脂肪变≥30%(或大泡脂肪变＞10%)的供肝不适合作为活体肝移植供肝。2.如果供肝没有大泡性脂肪变性，就继续应用成都公式准确评价供体和受体的标准肝容量。3.为保证供体的安全，供肝的肝中静脉应该留给供者，且供体残肝容量应该大于40%。4.手术方案：常规选用不含肝中静脉的右半肝移植；为使受体安全，减少小肝综合症的发生，实施该方案必须满足以下两个指标：GV/SLV(供体容量/受体标准肝容量)≥40%；GRWR(供受体的体重比)≥0.8%。对于急性肝衰竭者，术前应合理应用人工肝支持系统改善患者全身情况，并清除内毒素、胆红素等有毒物质，稳定内环境，为进行肝移植赢得宝贵时间和进一步提高移植效果。5.双供肝肝移植的选择：对于门脉高压和急性肝衰竭的受体，如果GRWR＜0.8，双肝肝移植应该被考虑；对于ChildA或B级肝功的受体，如果GRWR＜0.7，双肝应该被考虑。移植术中应对措施：1.是否需要重建肝中静脉属支：对于没有粗大的肝中静脉属支(属支静脉直径小于5mm)的供肝可以不必重建肝中静脉属支；大约50%没有肝中静脉的右肝供体，植入供体后可有供肝断面及右肝前叶淤血；供肝血液回流不畅，严重者可发生小肝综合症。因此，重建肝中静脉的指征：对于有缺血区域且属支静脉直径大于5mm。重建材料可采用自体大隐静脉和冷冻的尸体的髂动静脉；吻合方法为“多口垂直式吻合”。吻合注意事项：第一，供受体肝右静脉(RHV)吻合应整形成三角形开口，因为三角形稳定性好，狭窄和梗阻发生率低，利于长期开放。第二，供体RHV和受体RHV吻合口应匹配，若供体RHV开口较小，则用大隐静脉补片整形RHV开口。第三，重建V5、V8流出道血管应尽量短，以免成角、扭曲。第四，间置血管与IVC垂直式吻合，血流阻力小，不易形成血栓。2.规范胆管和动脉吻合技术。胆管和动脉都由固定的专科医生吻合，并引入了显微外科技术，确保了吻合的效果。3.术前评估和实际获得的GRWR值基本吻合，手术按预定方案进行；如果实际GRWR值低于预测的GRWR值(且实际GRWR＜0.8%)，根据受体门静脉压力和门静脉血流的情况，可采用脾动脉结扎，脾切除和门腔分流等手术来降低门脉压力，减少小肝综合症的发生。与国内外同类技术比较：对于活体肝脏移植而言，小肝综合症是无法回避的风险。Hill报道：供受体比重比≥0.8%，小肝综合症的发生率为9.4%；供受体比重比＜0.8%，小肝综合症的发生率为13.6%；供受体比重比＜0.7%，小肝综合症的发生率为37%(LIVERTRANSPLANTATION15:1056-1062，2009)。小肝综合症是世界各大移植中心尚未解决及高度重视的世界性难题。该系列研究从移植前评估及移植方案的确立，移植术中应对措施以及术后处理等三方面进行系列改进和创新，建立了系统的防治体系和临床规范，使该中心小肝综合症的发生率降为3.2%；显著提高了活体肝移植的疗效。推广应用前景与措施：建立了系统的防治体系和临床规范，在治疗小肝综合症方面实现了重大突破；解决了长期困扰活体肝脏移植后小肝综合症的问题；将小肝综合症的发生率由9.4%至37%降至3.2%；达到国际领先水平。提高了活体肝移植的疗效，拓宽了活体肝移植的指征，挽救了更多的濒临死亡的患者；在北京、上海、杭州、南京、广州等27家大型医院(17家大学附属医院)进行了成人间活体肝移植的技术指导及推广和现场手术演示，举办2届活体肝脏移植学习班，并在华西医院进行了十余次大会手术现场直播，国内陆续有几千名同行观摩学习。并接受来自上海交通大学，第二军医大学，首都医科大学，吉林大学，南京大学，西安交通大学，兰州大学，新疆医科大学，天津第一中心医院，中南大学湘雅医院，福建医科大学，重庆医科大学，昆明医学院等国内多家大学或医院的专家共计200多人次到华西医院手术室观摩活体肝移植手术；和美国、日本、韩国等国际移植中心进行交流和推广，并多次在世界肝移植年会和世界移植大会展示本系列研究的成果。该系列研究经查新4项创新点为国内外最先报道，共发表论文79篇，其中SCI46篇；总共被引用206次，其中他引142次。并出版专著《活体肝移植》和“十一五”音像教材—成人间活体肝移植。有力推动和促进了中国活体肝脏移植的发展，提升了中国肝脏移植在世界移植界的地位。