[00963691]双重靶效应的基因嵌合重组体抗乳腺癌转移

趋化因子SDF-1α与其受体CXCR4相互作用是决定乳腺癌等恶性肿瘤转移的关键因子。用CXCR4特异性拮抗剂封闭CXCR4，破坏原发灶与远程转移器官间SDF-1α梯度，有助于切断乳腺癌潜在转移通路。但只有对乳腺癌具高度选择性的CXCR4拮抗剂才具临床价值。HER-2过度表达被证实与乳腺癌浸润生长密切相关。其内源性配体Decorin能聚集HER-2高表达癌组织，抑制癌细胞生长浸润。据此，该项目首次提出构建具双重靶效应的SDF-1α突变体与Decorin嵌合体对抗乳腺癌转移设想。为探究其可行性，首先对野生型SDF-1α进行定向遗传改造，在获得具高度拮抗活性SDF-1/54突变体基础上，借助人IgG1重链铰链区将Decorin连接其C端，构建成SDF-1/54-DCN嵌合蛋白。该项目现已完成：1）对野生型SDF-1α进行定向遗传改造，筛选获得两个具有明确CXCR4拮抗活性的SDF-1α突变体；2）SDF-1/54-DCN嵌合体的构建、活性表达及功能鉴定。体外研究结果表明：SDF-1/54-DCN通过选择性阻断乳腺癌等肿瘤细胞CXCR4和HER-2的表达对肿瘤生长与转移产生双重靶效应。